Tout est dans le titre...
Jessica Rose
Nous venons d’être gratifié d’une toute nouvelle medRxiv étude pre-print, The BNT162b2 mRNA vaccine against SARS-CoV-2 reprograms both adaptive and innate immune responses. Cet article est vraiment capital, et il fournit des preuves qui viennent confirmer ce que mains éminents immunologues et vaccinologues — dont moi — affirment depuis longtemps. Ces produits injectables ARNm contre le COVID-19 provoquent — oui je dis bien provoquent — une dérégulation du système immunitaire ; et ce, pas seulement dans le contexte du système immunitaire adaptif, mais dans celui du système inné. Et ce n’est pas tout. Ces découvertes expliquent très bien pourquoi nous assistons à des résurgences d’infections virales latentes avec d’autres effets secondaires nocifs rapportés par le VAERS (et par d’autres systèmes de pharmaco-vigilances vaccinaux). Mais peut-être surtout pourquoi nous ne devrions en aucune circonstance injecter cette merde dans nos enfants. Tout va bien pour les enfants dans le contexte du COVID-19 (pour la millionième, c’est très bien documenté), et ce qui résulte de leur réponse immunitaire innée extraordinaire.
À CE PROPOS, IL SERAIT BON QUE NOUS FASSIONS UN PETIT TOUR DANS LES FONDEMENTS L’IMMUNOLOGIE
La Figure 1 nous montre un grand nombre des différents types de cellules impliqué dans les branches adaptives et innées du système immunitaire. La plupart d’entre vous connaissez déjà les cellules T et B. Mais je parie que la plupart d’entre vous n’ont pas entendu parler de ma tueuse favorite, la cellule « Natural Killer » (NK). Elle tue des cellules infectées et sont d’une importance cruciale pour tous les systèmes immunitaires sains et fonctionnels. Les différentes cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée émettent des molécules spécifiques face à des envahisseurs. Ces molécules spécifiques comprennent en premier des défensines, des collectines, des protéines c-reactives (CRP), des protéines de liaison lipopolysaccharides (LPS) (des endotoxines) et des facteurs de complément. Ces réponses sont non-spécifiques et visent des pathogènes invasifs et même des cellules cancéreuses.
Alors qu’est ce qui se cache derrière ce résumé ? Donnons-lui un peu de chair. Quelles sont les réponses immunitaires acquises/adaptatives, et, surtout, quelles sont les réponses immunitaires innées ? Je vous ai averti plus haut que nous irions faire un détour par l’immunologie : la première ligne de défense de notre système immunitaire est appelée le système immunitaire innée. Il comprend la peau (pleine à craquer de cellules dendritiques épidermiques et de cellules de Langerhans), le mucus et l’épithélium muqueux, les cellules immunitaires telles que les cellules Natural Killer, les basophiles, les cellules dendritiques, les mastocytes et les macrophages ainsi que de nombreux médiateurs moléculaires tels que cytokines, interleukines, protéines c-réactives et facteurs de complément. Le système de complément (Figure 2) est un système immuable, vital pour le fonctionnement correct des anticorps et des cellules phagocytes (les cellules qui bouffent des trucs), la liquidation des envahisseurs et cellules endommagées, la mise en avant de la réponse inflammatoire et de la formation du complexe d’attaque membranaire (« Membrane attack complex » ou MAC) (Figure 2). Membrane attack complex. Un nom très cool pour un groupe.
Chaque « envahisseur », tel que les bactéries et les virus, ont des molécules sur leur surfaces connues sous le nom de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) qui sont détectables par des molécules apparentées sur la surface des cellules immunitaire appelées récepteurs de reconnaissance de motif moléculaire (« Pattern Recognition Receptors » : PRR). Un type de PRR sont les Toll-Like Receptors (TLR). Ces TLR se manifestent de bien des manières, et se lient à des types to spécifiques de molécules. TLR-7, par exemple, se lie avec les ARN à simple brin (ssARN). Hmm. Où ai-je déjà vu cela ? Ah oui ! SARS-nCoV-2 est un virus ssARN. Intéressant. Il existe aussi des récepteurs cellulaires appelés « RIG-I-Like Receptors » (RLR) qui détectent l’ARN viral [2].
Si un PAMP est détecté par un PRR, une cascade de signaux intracellulaires débute. Celle-ci résulte alors en production de médiateurs inflammatoires tels que le monoxyde d’azote (NO), l’histamine, le TNF-alpha, l’IL-1 (cytokine protoypique inflammatoire) et d’autres encore comme éléments de la réaction pro-inflammatoire pour écrabouiller les envahisseurs. Peut-être, faut-il noter d’abord que les signaux TLR — un type de PRR prolifique — sont suivis de l’activation du Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Qu’est-ce que le NF-kB ?
Le NF-kB [3] joue un rôle clef dans la régulation de la réponse immunitaire face à une infection. On a relié la régulation incorrecte du NF-kB avec le cancer, les maladies inflammatoires et auto-immunes, les chocs septiques, les infections virales, et un développement défectueux du système immunitaire.
En présence d’une menace, le système immunitaire, via tous ces incroyables boutons on/off et tous ces mécanismes, réagit pour éliminer la dite menace. C’est la manière naturelle. C’est un va-et-vient constant de la magie régulatrice du système immunitaire.
IMAGINONS MAINTENANT QUE NOUS SOMMES UN CORONAVIRUS
Et voyons ce que notre vie serait dans le cas — disons — d’un enfant. Il faut vous souvenir, de nouveau, que les enfants ont un un système immunitaire inné très puissant. Les liens en annexe renvoient aux travaux excellents des docteurs Robert Malone et Francis Christian sur cette question. Alors imaginons que je suis un coronavirus et qu’un trou du cul vienne de m’éternuer sur le visage d’un enfant qui se tient à côté de lui. Celui qui éternue est un de ces personnages qui portent tout le temps un masque et ensuite arrose tout le monde alors qu’il est symptomatique. Alors l’enfant m’a (moi, le docteur Coronavirus ou docteur CV pour faire court) sur tout le visage. Et juste pour que vous le sachiez, il y a beaucoup de « moi ». Nous sommes très nombreux. Alors je trouve mon chemin aérosol via une minuscule particule humide jusqu’à la douce cavité nasale de cet enfant où je rencontre alors un grand nombre de membranes muqueuses et de couches de cellules épithéliales. Beaucoup de mucus. De mucus De mucus salin. J’imagine que cela pourrait être comme courir à travers un tunnel rempli de toiles d’araignée comme Frodon le fit en cherchant à échapper à celle « qui a besoin de se nourrir » pour pouvoir aller au volcan du Mordor et détruire l’anneau de puissance. Alors c’est un peu difficile de franchir tout cela. Le nez je veux dire. Enfin en quelque sorte.
Ok, alors la plupart des « moi » restent coincés dans cette « Diagonale des fous » qu’est (pour moi) le nez de l’enfant. Mais les cellules épithéliales nasales sont pleines-à-craquer de récepteurs ACE-2. Je peux me lier à eux et pénétrer ainsi facilement à l’intérieur de ces chouettes cellules chaudes et confortables. Et il y a même des récepteurs CD147 ici ! C’est la fête ! Alors quelques uns de mes « moi » réussissent à « franchir » ces obstacles muqueux et se lient à de ces cellules épithéliales bien appétissantes grâce à des récepteurs ACE-2 et CD147. Pour moi, ce sont comme des délicieuses sucettes multicolores qui m’emmènent dans un endroit que je peux considérer comme ma maison. Là, où je peux m’installer et me reproduire. Mais attention ! Avant que je n’arrive en ce lieu paradisiaque, tandis que je guète ici ou là un récepteur auquel me lier, je rencontre de ce fait aussi un grand nombre d’autres cellules. Ces cellules commencent vite à me dire qu’elles doivent d’abord checker mon passeport sanitaire si j’ai l’intention de rester dans les parages pour continuer de guetter. Non, attendez. Pas mon passeport sanitaire. Mes PAMP, pour qu’elles puissent savoir à quel point je suis dangereux. Je suis un petit nouveau dans ce coin de la forêt, alors ces cellules sont plus que curieuses à propos de ce que je fais ici à guetter. Elle me sonde avec leurs instruments de PRR/TLR. Oh la vache ! Ce n’est pas du tout agréable ! Se faire farfouiller par des cellules dendritiques c’est comme se faire manipuler par une pieuvre partie sur le chemin de la guerre. Et, alors que j’ignore tout de cela, le résultat de leurs farfouillages est le lancement inévitable d’une armée de petites choses décidées à tout prix de me dégager de cet enfant. Tout d’un coup je suis entouré de cellules tentaculaires. Elles jettent sur mes « moi » des cocktails Molotov de TNF-alpha et d’IL-1 ! Il commence à faire vraiment chaud ici, et je commence à me dire quelque chose du genre : « Ah mon vieux, ce n’est pas très hospitalier comme environnement par ici ». Qu’est-ce que j’ai fait pour mériter tout ça ? Je suis juste un innocent virus qui ne cherche au fond qu’un endroit sympa pour se… reproduire.
Coup de chance : j’ai réussi à me faire un chez-moi dans quelques cellules. Je suis lié à d’autres qui sont sur le point d’obtenir d’entrer aussi. Mais les défenses immunitaires ne s’arrêtent pas à l’extérieur des cellules ; non, elles continuent à l’intérieur. Moi qui croyais avoir trouvé une cellule bien douce et chaude pour m’y installer et m’y reproduire, et bien je dois y regarder à deux fois ! Tout d’un coup le PH intracellulaire est du genre beaucoup trop élevé ! C’est horrible ! Ils essaient de me butter, les gars ! Et au bout d’un moment, ils me détruisent avant même que d’autres « moi » puissent ressortir. L’un d’entre eux m’a ajusté avec son MAC de dingue. Avec, il a percé des trous dans la cellule où j’avais réussi à pénétrer pour y faire ma maison. Puis ils ont utilisé tout un tas d’autres armements internes et externes pour s’assurer qu’il m’avait bien fait dégager. Et ils ont réussi !
Comment je le sais ? Parce que je vous parle depuis là-haut, au paradis des virus.
Voilà le voyage imaginaire d’un virus de SARS-nCoV-2 et de la puissante réponse du système immunitaire inné d’un enfant à ma présence. Il n’y a pas assez de cellules qui soient infectées pour qu’une infection véritable s’en suive. Cet enfant n’atteindra jamais le stade de la maladie. Dans la plupart des cas, les symptômes seront excessivement faibles voire inexistants.
Hélas, il n’y pas assez de « moi » pour réussir à « infecter » suffisamment de cellules pour qu’assez de « moi » soient reproduits et qu’on puisse se faire une méga teuf’ « d’infection symptomatique ». Système immunitaire : 1. Moi le Coronavirus : 0.
MAIS QUE SE PASSE-T-IL SI JE SUIS RÉINCARNÉ SOUS LA FORME D’UNE MULTITUDE D’ARN MESSAGER ?
Maintenant, basculons vraiment dans la science-fiction et imaginons que je sois réincarné en une foule de brins d’ARNm enrobés chacun d’une bulle de nanoparticule lipidique (LNP). Et si, d’aventure, je suis injecté dans le muscle du bras de quelqu’un. Que de vies ! Quel serait alors mon destin ? C’est sûr, puisque je suis injecté en intramusculaire avec une aiguille de gros calibre (16 mm de long), je me retrouve inséré assez profondément et en très grande quantité dans les tissus musculaires. J’ai déjà pu être le témoin de bien des cellules musculaires hurlant de douleur ! Même si pour l’instant je vraiment pas voir grand-chose encore à cause de cette bulle épaisse qui me protège. Mais, tout d’un coup, en tout cas, je sens que nous bougeons ! Tellement vite ! L’injecteur n’a pas aspiré pour vérifier si j’étais bel et ben injecté dans le muscle comme prévu ! C’est comme naviguer sur les rapides du système cardiovasculaire ! Ou ça y ressemble. Et puis soudain nous nous arrêtons. Il y a là dehors quelque chose de flou avec la forme d’un rein. On dirait que la LNP s’est faufilée jusque dans une cellule. Et même que nous venons d’être jeté dehors de cette LNP dans cette cellule. Ouais. Ça c’est une bonne nouvelle ! Comme nous avons été réincarnés en brins d’ARNm, nous pouvons maintenant tout simplement trouver des ribosomes et commencer de nous traduire en toutes ces protéines papillons que nous avons toujours voulues être ! Et nous serons tellement nombreuses ! Comme une nuée de papillons tourbillonnant dans le corps d’une personne ! Il nous faut agir vite cependant, sinon nous allons nous… dégrader. J’imagine que c’est la raison pour laquelle nous avons été emballés dans du LNP.
Un peu plus tard ce jour-là …
Et bien nous sommes des protéines « spike » (spicules) maintenant ! Alléluia ! Nous pouvons faire tant de choses désormais ! Il nous faudra prendre nos précautions : il y a partout des cellules qui cherchent à nous dévorer et à nous transformer en soupe d’alphabet. Ces cellules présentatrices d’antigène (APC) adorent avaler les protéines étrangères comme nous, avant de régurgiter nos entrailles, puis de les accrocher à des molécules du complexe majeur d’histocompatabilité (MHC) I et II. Si elles y parviennent, alors les cellules T et B pourront identifier nos entrailles accrochées à ces complexes (MHC), et ensuite rassembler une armée of cellules qui nous reconnaîtrons et nous tuerons ! Mais cela, nous ne le voulons pas. Nous, nous voulons exister. Et on a l’air de plutôt bien s’en sortir de ce point de vue. Nous devons aussi nous assurer que nous ne tuons pas pour finir cette personne dans laquelle nous avons été injectés ! Cela ne ferait l’affaire de personne, n’est-ce pas.
Entre temps, nous pouvons nous fondre dans des monocytes [4] et dans d’autres cellules comme les cellules épithéliales [5] à cause de leur tendance à exprimer des récepteurs ACE-2 [6]. Mais il y a un problème ici. Même si ce n’est pas de note faute, nous provoquons de sérieux graves problèmes de micro-caillots sanguins partout dans le corps de cette personne en nous liant à tous ces récepteurs ACE-2 et CD147. Les médiateurs inflammatoires produits en réponse à notre présence sont en « overdrive » et l’intégralité du système est en feu ! L’hyper-inflammation est partout ! les systèmes qui régulent normalement les réactions anti-inflammatoires ont l’air en de s’être mis en vacances. On dirait que cela ne veut pas s’arrêter. Et tout cela à cause de ce pauvre petit moi ! En effet, parce que j’ai été conçu pour être assez résistant et durable avec mes prolines supplémentaires et mes pseudo-uridines, je peux vous dire qu’on ne se débarrasse pas si facilement que cela de moi — d’après la rumeur mes prolines ne m’empêcheraient pas du tout de me lier aux récepteurs ACE-2 au contraire. Ce qui expliquerait pourquoi tant de « moi » se retrouvent coincés dans les monocytes. Hé hé. Au fait, j’ai oublié de mentionner que, tandis que j’étais encore dans ces cellules hôtes en tant qu’ARNm, il y avait ces molécules TLR-7 qui semblaient me trouver vraiment très appétissantes. Elles ont détecté quelques uns de mes « moi » dans certaines cellules, puis ont provoqué une réaction en chaine qui nous a anéanti, nous et notre cellule hôte [7]. De fait, TLR-7 est vraiment très important lorsqu’il s’agit de se débarrasser du COVID-19 [8].
Justement, ce qui a peut-être été le plus réussi au cours de notre voyage, cependant, c’est d’avoir échappé à ces agaçants médiateurs immunitaires dans le nez du gamin. Ouf ! Nous avons su éviter là un tir vraiment dangereux, non ? Alors nous avons été catapultés dans tout le corps, et nous avons déclenché au passage les cellules T et B pour qu’elles répondent en accord avec leur spécificité, mais nous avons évité tout le reste du bazar. Et c’est du bazar vraiment étrange et bien discret qui se cache là.
Avant que le corps ne me dégage complètement — ce qui pourrait prendre 15 mois (voir note [4]) à moins qu’on ne me réinjecte encore — je vais très probablement provoquer des problèmes systémiques tant que je suis ici. Parmi ces problèmes, on trouve la dérégulation du système immunitaire inné, la création consécutive d’un environnement du type hyper-inflammation, et d’une quantité d’incidents thrombotiques.
RETOURNONS À L’ARTICLE MAINTENANT
Je crois qu’il est temps. Cet article avait à l’intention de présenter l’étude ci-dessus, pas d’être une leçon d’immunologie. Mais on dirait pour finit que ce n’était pas mutuellement exclusif.
Les inflammations dérégulées jouent donc un rôle important dans la pathogénèse et la sévérité du COVID-19 [9]. Des études montrent que, après certaines infections et certains vaccins, les réponses au long terme du système immunitaire inné sont susceptibles d’être soit renforcées (« trained immunity »), soit régulées vers le bas (tolérance immunitaire innée) ; c’est le cas après le vaccin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) et les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (MMR). Il n’y a donc là rien de nouveau [10]. Les auteurs de cette étude ont pu montrer que les réponses immunitaires innées subissaient une modulation dans le cas du produit injectable contre le COVID-19 (le BNT162b2), en vérifiant si les taux de certains médiateurs immunitaires mesurables produits en réponse à un stimuli de TLR, au moyen d’autres antigènes viraux, bactériens et fongiques, restaient sur « off ». La « trained immunity » (celle qui décroit) est souvent mesurée en considérant les restes que laissent la cytokine inflammatoire très élevée (tels que cytokines TNF-alpha, IL-1beta et IL-1Ra dérivées de monocytes). Lorsque les récepteurs TLR-3 et TLR-7 sont chatouillés, la quantité de TNF-alpha produite était bien plus basse (et de manière significative dans le cas de TLR-7) après la deuxième dose du truc de Pfizer : « La production de TNF-alpha, après un stimuli engendré par l’agoniste R848 de TLR7/8 des cellules sanguines périphériques mononucléaires des volontaires avait décru de manière significative après la seconde [injection] ».
Ils ont également sollicité le système avec de la levure (fungus) et ont découvert que les réponses (spécifiques pour IL-1beta, une interleukine provoquant de la fièvre) étaient plus fortes après la première dose. La production de la cytokine anti-inflammatoire IL-1Ralpha [11] (le Yin du Yang IL-1) se réduisait en réaction à un antigène bactérien (un lipopolysaccharide [LPS]) et à la levure après la seconde injection — encore davantage de preuve qu’il y a un basculement vers une réaction inflammatoire plus forte à un stimuli fongique après l’injection. Ils ont également découvert que les réactions de l’interleukine-6 (IL-6) avaient décru de manière similaire. Ce dernier point ne manque pas d’intérêt : en effet IL-6 encourage le foie de produire de la protéine c-réactive laquelle active le système du complément qui, à son tour, aide les anticorps à se propager et renforce l’inflammation. Cela ne voudrait-il pas dire que nous ne devrions pas voir l’inflammation diminuer ? Tant de questions. Si peu de réponses : « La synthèse continuellement dérégulée d’IL-6 possède un effet pathologique sur les inflammations chroniques et sur les maladies auto-immunes [12] ».
Tu m’étonnes.
Alors en très bref résumé, voilà ce qu’ils ont découvert dans cette étude. La figure 2 montre dans un schéma certains de leurs résultats. En gros, on peut y voir des changements structurels d’interféron-gamma (IFN-gamma) — ces mecs activent les macrophages et induisent l’expression de molécule MHC-II — et de TNF-alpha en réaction au stimuli de cellules sanguines chez des personnes injectées en utilisant le stimuli TLR avec divers pathogènes.
1. Nochi T, Kiyono H. Innate immunity in the mucosal immune system. Curr Pharm Des. 2006;12(32):4203-13. doi: 10.2174/138161206778743457. PMID: 17100623.
2. Rehwinkel J, Gack MU. RIG-I-like receptors: their regulation and roles in RNA sensing. Nat Rev Immunol. 2020 Sep;20(9):537-551. doi: 10.1038/s41577-020-0288-3. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32203325; PMCID: PMC7094958.
3. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023-. doi:10.1038/sigtrans.2017.23.
4. Bruce K. Patterson, Edgar B. Francisco, Ram Yogendra, Emily Long, Amruta Pise, Hallison Rodrigues, Eric Hall, Monica Herrara, Purvi Parikh, Jose Guevara-Coto, Xaiolan Chang, Jonah B Sacha, Rodrigo A Mora-Rodríguez, Javier Mora. Persistence of SARS CoV-2 S1 Protein in CD16+ Monocytes in Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) Up to 15 Months Post-Infection. bioRxiv 2021.06.25.449905; doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.25.449905.
5. Xu H, Zhong L, Deng J, et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020;12(1):8. Published 2020 Feb 24. doi:10.1038/s41368-020-0074-x.
6. Fu J, Zhou B, Zhang L, Balaji KS, Wei C, Liu X, Chen H, Peng J, Fu J. Expressions and significances of the angiotensin-converting enzyme 2 gene, the receptor of SARS-CoV-2 for COVID-19. Mol Biol Rep. 2020 Jun;47(6):4383-4392. doi: 10.1007/s11033-020-05478-4. Epub 2020 May 14. PMID: 32410141; PMCID: PMC7224351.
7. National Center for Biotechnology Information (2021). PubChem Pathway Summary for Pathway WP4868, Source: WikiPathways. Retrieved December 16, 2021 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/pathway/WikiPathways:WP4868.
8. Li SW, Wang CY, Jou YJ, et al. SARS Coronavirus Papain-Like Protease Inhibits the TLR7 Signaling Pathway through Removing Lys63-Linked Polyubiquitination of TRAF3 and TRAF6. Int J Mol Sci. 2016;17(5):678. Published 2016 May 5. doi:10.3390/ijms17050678.
9.Tahaghoghi-Hajghorbani S, Zafari P, Masoumi E, Rajabinejad M, Jafari-Shakib R, Hasani B, Rafiei A. The role of dysregulated immune responses in COVID-19 pathogenesis. Virus Res. 2020 Dec;290:198197. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198197. Epub 2020 Oct 16. PMID: 33069815; PMCID: PMC7561578.
10. Alberto Mantovani, M.D., and Mihai G. Netea, M.D.. Trained Innate Immunity, Epigenetics, and Covid-19. NEJM 383;11 nejm.org September 10, 20201078.
11.Arend WP. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv Immunol. 1993;54:167-227. doi: 10.1016/s0065-2776(08)60535-0. PMID: 8379462.
12.Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(10):a016295. Published 2014 Sep 4. doi:10.1101/cshperspect.a016295.